Historiquement, l’étude des mécanismes d’action de la radiothérapie sur les cellules tumorales se concentrait sur l’effet cytotoxique, à savoir les lésions induites au niveau de la double hélice d’ADN, ainsi que sur les voies de mort cellulaire [1]. Plus récemment, la radiothérapie est apparue comme un agent prometteur capable d’induire des modifications complexes du microenvironnement tumoral, tant immunitaire que vasculaire, avec in fine une stimulation de l’immunité anti-tumorale [2]. Les données in vitro ont démontré, au niveau local, l’implication de la radiothérapie dans l’initiation de réponses immunitaires adaptatives médiées par les lymphocytes T, la sécrétion de cytokines, l’activation et la migration des cellules dendritiques, et le relargage d’antigènes tumoraux captés par les cellules présentatrices d’antigènes [2,3]. Par ailleurs, les études précliniques ont mis en évidence que les effets systémiques de la radiothérapie étaient médiés par le recrutement et l’activation des lymphocytes T CD8 [4]. Paradoxalement, la radiothérapie a démontré un effet immunosuppressif lié, entre autre, au recrutement de cellules myéloïdes suppressives, de cellules T immuno-inhibitrices, et à l’induction de l’expression de PD-L1 sur les membrane de ces cellules [2]. L’immune checkpoint PD-1/PD-L1, liaison de l’antigène PD-L1 à une protéine réceptrice PD-1, inhibe l’immunité anti-tumorale en diminuant la prolifération et la survie des lymphocytes T. Or, les cellules tumorales ainsi que les cellules inflammatoire péri-tumorales peuvent exprimer PD-L1, exerçant ainsi un effet local immunosuppresseur [5]. Parallèlement, ces dernières années ont été marquées par l’essor d’une nouvelle classe d’immunothérapie : les inhibiteurs de checkpoint. Ces anticorps monoclonaux viennent lever et bloquer l’interaction entre les antigènes PD-L1 exprimés par les cellules tumorales et les récepteurs PD-1 présents sur les lymphocytes T. Les classes thérapeutiques actuellement les plus avancées dans leur développement industriel sont les anti-PD1, les anti-PD-L1 et les anti-CLA4. Certains d’entre eux ont obtenu depuis quelques années une autorisation de mise sur le marché (AMM), et sont désormais des traitements standards au stade métastatique ou en adjuvant. L’approche innovante combinant les checkpoint inhibiteurs à la radiothérapie est une part croissante de la littérature scientifique, notamment les données in vitro ou précliniques. Le rationnel scientifique étant que ces immunothérapies pourraient lever l’effet immunosuppresseur de la radiothérapie [6]. Toutefois, depuis quelques années, les premiers essais cliniques prospectifs sont publiés, avec un impact direct croissant sur la pratique clinique. L’objectif de cette revue de la littérature est une mise au point sur les associations d’immuno-radiothérapie en 2019 ayant une implication directe dans la pratique clinique. |
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